مرسدس‑بنز کلاس‑اس نسل W221 که از سال ۲۰۰۵ تا ۲۰۱۳ روی خط تولید بود، به‌عنوان لوکس‌ترین سدان شرکت در آن دوره شناخته می‌شود. این نسل با طراحی پخته‌تر نسبت به مدل پیشین خود (W220) معرفی شد؛ بدنه‌ای عضلانی‌تر، گلگیرهای برجسته و چراغ‌های جلو با قوس ملایم، ظاهری مقتدر به آن می‌بخشید. درون کابین نیز تلفیقی از چرم، چوب و فلز براق به چشم می‌خورد و سیستم فرمان COMAND ارتقا یافته، صفحه نمایش بزرگ‌تری را برای کنترل ناوبری، تلفن و تنظیمات خودرو در اختیار راننده قرار می‌داد.

از نظر فنی، W221 طیف گسترده‌ای از موتورهای شش، هشت و دوازده‌سیلندر را ارائه می‌کرد؛ از مدل S350 با پیشرانهٔ V6 بنزینی و S320 CDI دیزل گرفته تا S500 و پرچمدار S600 با موتور V12 توربو. نسخه‌های AMG مانند S63 و S65 نیز با تمرکز بر عملکرد، قدرتی فراتر از ۵۰۰ اسب‌بخار عرضه می‌کردند. سیستم تعلیق بادی AIRMATIC و نسخه پیشرفته‌تر Active Body Control، سواری نرم و پایداری مثال‌زدنی فراهم می‌ساختند، در حالی که گیربکس هفت‌سرعتهٔ 7G‑Tronic تعویض دنده‌ها را بی‌صدا و سریع انجام می‌داد.

کلاس‑اس W221 همچنین پیشگام فناوری‌های ایمنی و رفاهی در صنعت خودروسازی بود. امکاناتی چون سیستم دید در شب (Night View Assist)، ترمز اضطراری پیشگیرانهٔ PRE‑SAFE Brake با رادار، کروز کنترل تطبیق‌پذیر Distronic Plus و دوربین‌های تشخیص علائم رانندگی، استاندارد جدیدی برای سدان‌های لوکس تعریف کرد. تلفیق این فناوری‌ها با کیفیت ساخت و عایق‌بندی ممتاز، موجب شد W221 در زمان عرضه به عنوان یکی از پیشرفته‌ترین و راحت‌ترین خودروهای جهان شناخته شود و میراث لوکس و تکنولوژیک کلاس‑اس را استحکام بخشد.